La forma d’amiloidosi sistemica di più comune riscontro nel mondo occidentale è l’AL (1), in cui le fibrille derivano da catene leggere immunoglobuliniche monoclonali. La sua incidenza risulta essere circa 10 casi/milione/anno (2) con età media alla diagnosi di circa 60 anni. In questa forma è presente una popolazione monoclonale di plasmacellule midollari che producono in eccesso catene leggere kappa o lambda. Le catene lambda sono coinvolte nel processo amiloidogenico 3 volte più frequentemente delle kappa (3) con una maggior predilezione per il danno cardiaco e renale. Nella maggior parte dei casi i pazienti con amiloidosi AL hanno una MGUS, mentre la percentuale in cui l’amiloidosi può complicare una mieloma multiplo si aggira attorno al 12-15%. Nell’ambito dell’amiloidosi AL i principali sintomi, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, sono aspecifici e comprendono: calo ponderale (in circa il 50% dei pazienti) astenia ,dispnea, edemi diffusi, e parestesie (4). Segni diagnostici caratteristici di amiloidosi AL quali la macroglossia la porpora periorbitale e l'impegno articolare con il quadro della cosiddetta spalla imbottita sono rari ritrovandosi solo in circa il 15% dei pazienti . Aspetti clinici comuni comprendono la presenza di una proteinuria spesso in ambito nefrosico con o senza insufficienza renale (5), una cardiomiopatia restrittiva con disfunzione diastolica che determina un grave scompenso cardiaco congestizio (6), una neuropatia periferica sensitiva idiopatica (15% dei casi) (7), una sindrome del tunnel carpale, un interessamento gastroenterico responsabile di diarrea con malassorbimento o emorragie gastroenteriche e un’epatosplenomegalia (8). Più della metà dei pazienti con amiloidosi AL alla presentazione hanno un coinvolgimento clinico di due o più organi .
L’amiloidosi AA, secondaria o reattiva, è una rara complicanza di una malattia infiammatoria cronica. Un persistente livello elevato di SAA circolante è la condizione necessaria, ma non sufficiente, perché si formino i depositi di amiloide e si realizza in presenza di qualsiasi processo infiammatorio cronico che determini una protratta reazione di fase acuta. Attualmente la sua incidenza si è notevolmente ridotta nel mondo occidentale per l’efficace trattamento riservato alle patologie infettive, mentre la tubercolosi, l’osteomielite e la lebbra rappresentano ancora oggi le principali cause nei paesi in via di sviluppo. Nel nostro paese le malattie che più frequentemente si associano ad amiloidosi secondaria sono quelle reumatiche come l’artrite reumatoide, l’artrite idiopatica giovanile e la spondilite anchilosante (1), clicca qui. Anche processi vasculitici sistemici e le malattie infiammatorie croniche intestinali sono a rischio di complicanza amiloidosica. Un gruppo particolare di patologie in grado di determinare la produzione cronica di citokine pro infiammatori e con conseguente innalzamento cronico della concentrazione plasmatica di SAA e altri mediatori della flogosi sono le cosiddette sindromi auto infiammatorie che comprendono un insieme di disordini genetici in cui i meccanismi che attivano e controllano l’infiammazione vengono disturbati. Nell’amiloidosi AA, l’organo più frequentemente coinvolto è il rene che presenta proteinuria nefrosica con perdita progressiva della funzione fino alla uremia terminale. Fegato e milza sono spesso interessati, ma la loro funzione è generalmente preservata. Subdolo e spesso misconosciuto è l’interessamento gastrointestinale che può determinare diarrea, ostruzione, malassorbimento e sanguinamenti gastro-enterici e colici. Il coinvolgimento cardiaco è tardivo e più raro che nelle forme AL
Tutte le forme di amiloidosi familiare presentano una ereditarietà di tipo autosomico dominante, con diversa penetranza ed espressività . L’ esordio della malattia avviene in genere in età adulto-avanzata, talvolta senile. In questi pazienti si verifica la trasmissione di una variante modificata delle proteine che costituiscono il precursore amiloidogenico. Le proteine interessate sono la transtiretina (TTR), l’apolipoproteina AI e AII, il lisozima, la catena alfa del fibrinogeno A, la cistatina C e la gelsolina. Recentemente è stata segnalata una nuova forma di amiloidosi quella da ApoAIV ad interessamento prevalentemente renale con coinvolgimento anche del cuore e di altro organi (1). Non è ancora chiaro se questa forma di amiloidosi come anche quella da ApoCIII ( AApoCIII) e quella del fattore chemotattico 2 dei leucociti (ALECT2) siano di origine ereditaria
L’ amiloidosi da transtiretina, una proteina con funzione di trasportatore nel circolo sanguigno di tiroxina e proteina legante il retinolo, è la forma più comune di amiloidosi eredofamiliare e ad oggi ne sono note oltre 100 mutazioni che possono condurre ad amiloidosi sistemica (2). Le manifestazioni cliniche possono essere molto eterogenee dipendendo dal diverso tipo di organo interessato e dal grado del suo coinvolgimento. A ciascuna mutazione si accompagna un caratteristico quadro clinico sebbene non sia raro osservare delle varianti cliniche all’interno della stessa mutazione. Il quadro che ne risulta può mimare e sovrapporsi a quello delle AL con cui va posta una scrupolosa diagnosi differenziale (3)
Tre sono i quadri clinici (fenotipi) fondamentali in cui si esprimono tutte queste mutazioni : uno prevalentemente Neurologico, che si identifica nella tradizionale FAP (Familial Amyloid Polineuropathy), uno cardiologico denominato FAC (Familial Amyloid Cardiomiopathy) ed uno misto (4). Nel primo caso i pazienti si presentano con una grave e progressiva neuropatia sensitiva a carico della porzione distale degli arti inferiori, con maggiore compromissione della componente termica e dolorifica, e successivamente motoria, a cui possono accompagnarsi e in taluni casi precedere i segni del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo: ipotensione ortostatica, diarrea, impotenza e in fase tardiva vescica neurogena. L’interessamento cardiaco è quasi sempre presente anche se la sua gravità varia a seconda del tipo di mutazione (5). Tra le forme cardiache, la Ile88Leu, che determina manifestazioni esclusivamente cardiache, è endemica nell’area appenninica tosco-romagnola tra le province di Firenze e Bologna dove presenta una frequenza significativamente superiore a tutte le altre varianti. In questa forma i pazienti presentano, nell'età adulta-avanzata (il rischio aumenta dopo i 30 anni, ma la maggior parte dei pazienti evidenzia la malattia intorno ai 70 anni), uno scompenso cardiaco legato ad una cardiomiopatia restrittiva. La malattia sembra avere una netta prevalenza per il sesso maschile (rapporti maschio/femmina 9:1)
Nonostante il notevole miglioramento delle conoscenze sulle basi molecolari della malattia, le possibilità terapeutiche per le amiloidosi eredofamiliari da TTR sono ancora oggi limitate. Negli ultimi anni sono comparsi nuovi farmaci molto promettenti potenzialmente in grado di rallentare la progressione della malattia, alcuni dei quali sono attualmente oggetto di studi clinici controllati (inibitori dell’RNAm, tafamidis per le forme cardiache ). Attualmente i pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da TTR con manifestazioni sistemiche a carico di più organi, sono candidati al trapianto di fegato e/o cuore, allo scopo di bloccare la sintesi del precursore amiloidogenico e sostituire l'organo infiltrato dalla malattia. La diagnosi di queste forme viene effettuata mediante sequenziamento dei geni interessati ed identifica circa il 98% delle mutazioni amiloidogeniche Prima e dopoll’esecuzione del test molecolare, nei pazienti e nei familiari, è consigliata l’esecuzione di una consulenza genetica sia in caso di test di tipo diagnostico, che prenatale o presintomatico. Attualmente nel nostro Centro lo screening delle forme ereditarie prevede di routine la ricerca di mutazioni per la TTR e la Apo A1 e su richiesta specifica quella per l’Apo A2, il Fibrinogeno A, cistatina C, gelsolina e lisozima.
L’amiloidosi senile o SSA è nota da tempo e dipende dal deposito di fibrille di amiloide che originano dalla molecola non mutata “wild type” della transtiretina (ATTRwt). E’ una forma di amiloidosi che si manifesta in età avanzata, anche se non è raro un esordio più precoce, con un interessamento pressocchè esclusivo del cuore con un quadro di progressivo scompenso cardiaco. Rari sono i depositi extra cardiaci, quasi esclusivamente confinati alla regione del tunnel carpale e alla parete addominale (1). La diagnosi richiedeva fino a poco tempo fa la necessità di procedere ad una biopsia endomiocardica, spesso poco agevole e raramente praticata con conseguente difficoltà a porre questa diagnosi. Recentemente tuttavia è stato validato un percorso diagnostico alternativo che consente di porre la diagnosi di SSA anche in assenza di un referto istologico positivo (unica eccezione nel campo delle Amiloidosi) grazie alla scoperta di una specifica captazione,da parte del tessuto cardiaco interessato da depositi di amiloide, dei comuni traccianti impiegati per la scintigrafia ossea (DPD,PYP e HMPD)(2)