Il termine amiloidosi indica un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla deposizione in sede extracellulare di materiale proteico, composto da fibrille con struttura a foglietto Ăź-pieghettato, non ramificate, di lunghezza variabile e con un diametro di 10-12 nanometri. Questa caratteristica biofisica fa si che la sostanza amiloide depositata nei tessuti, una volta sottoposta a colorazione con Rosso Congo, assuma una caratteristica birifrangenza color verde mela dopo osservazione al microscopio ottico a luce polarizzata.
Finora si conoscono oltre 30 differenti proteine o peptidi (e molte più varianti) in grado di dare origine a questo materiale fibrillare; sebbene questi precursori differiscano tra loro a livello della sequenza aminoacidica, il loro scheletro polipeptidico assume la medesima configurazione spaziale a foglietto ß-pieghettato, che rende l’amiloide resistente ai processi di proteolisi. La classificazione delle amiloidosi si basa sulla natura delle diverse proteine amiloidogeniche (immagine). Per convenzione, il tipo di amiloidosi è indicato da un acronimo in cui la prima lettera è una A (Amiloidosi), seguita dalla abbreviazione della proteina precursore dell’amiloidosi, ad esempio L per light chain nell’amiloidosi causata da deposizione di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali (AL) (1).
Le amiloidosi sono patologie assai variegate sul piano clinico, ma molto omogenee sotto il profilo istologico-molecolare perché caratterizzate da fibrille strutturalmente simili all’interno dei tessuti. Pre-requisito per la formazione di materiale amiloide nei tessuti è la presenza di un precursore circolante, che per vari motivi (mutazioni genetiche, aumento delle sua concentrazione plasmatica etc., va incontro a delle modificazioni strutturali che ne condizionano la capacità di precipitare sotto forma fibrillare, insolubile, nei tessuti. Le più comuni forme d’amiloidosi sistemica sono la AL, la AA e le forme eredofamiliari da transtiretina mutata (ATTRm). Da molti anni è nota una forma particolare di amiloidosi sistemica ad esclusivo o quasi coinvolgimento cardiaco legata alla molecola naturale (“wild tipe”) non mutata della Transtiretina denominata Amiloidosi senile e indicata dall’acronimo SSA (Senile Systemic Amyloiidosis). Nelle forme AL l’amiloide deriva da un frammento circolante delle catene leggere immunoglobuliniche, prodotte in eccesso nell’ambito di una gammopatia monoclonale, mentre nella AA la proteina amiloidogenica è rappresentata dalla Serum A Amyloid protein (SAA), una proteina della fase acuta prodotta dagli epatociti sotto il controllo di alcune interleukine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 TNF-alpha). Nelle forme ereditarie, specifiche sostituzioni aminoacidiche nella struttura primaria di proteine solubili circolanti, secondarie a mutazioni genetiche, rendono queste proteine instabili e tendenti ad autoaggregarsi precipitando nei tessuti come fibrille insolubili, proprietà non possedute dalla proteina nativa ”wild type”. A questo gruppo appartengono le forme eredofamiliari da lisozima, gelsolina, fibrinogeno, apolipoproteina A1 e A-2 e da transtiretina.
Una volta depositata nei tessuti l’amiloide è responsabile del danno d’organo attraverso due principali meccanismi: il primo, “meccanico” (2), legato al progressivo infarcimento in sede extracellulare del tessuto con sofferenza ipossico/ischemica cronica, , danno funzionale e conseguente morte cellulare è prevalente nelle forme da Transtiretina e Apolipo A1, il secondo, “citotossico” in grado di attivare i processi che causano la morte cellulare (apoptosi), è caratteristico delle amiloidosi AL (3) e delle forme di amiloidosi cerebrale (4).
Le manifestazioni cliniche di questo gruppo di malattie sono estremamente polimorfe e dipendono in larga misura dal tipo e dal grado di coinvolgimento degli organi interessati Sintomi sistemici quali perdita di peso, astenia, dispnea, anoressia sono molto comuni ma altrettanto aspecifici e di nessuna utilità nel processo diagnostico. Diversità nell'esordio e nell’estrinsecazione clinica delle diverse forme di amiloidosi sono riconosciute ma in nessun caso la sola clinica permette di porre con sicurezza la diagnosi del tipo di amiloidosi, che dovrebbe sempre essere confermata da un prelievo bioptico, (da esami istochimici sul campione di tessuto e/o test genetici) mediante un esame di immunomicroscopia elettronica o la ricerca della proteina amiloidogenica mediante esame in spettroscopia di massa. D’altra parte il riconoscimento della specifica forma di amiloidosi è fondamentale per iniziare in modo corretto la terapia ed evitare diagnosi errate e terapie inappropriate e potenzialmente dannose per il paziente.